Basi molecolari delle patologie umane

1) Predisposizione genetica allo sviluppo di tumori dell'apparato digerente - Responsabile: Prof. Guglielmina Nadia Ranzani

Collaboratori: Raefa Abou Khouzam (dottoranda), Gianluca Tedaldi (dottorando), Monica Marabelli (borsista post-dottorato)

 Il nostro gruppo di ricerca si occupa principalmente dell'identificazione e caratterizzazione funzionale delle lesioni genetiche associate allo sviluppo di tumori dell'apparato digerente in famiglie con sindromi ereditarie. Tali sindromi includono l'HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer), la FAP/MAP (familial adenomatous polyposis/MUTYH-associated polyposis) e l'HDGC (hereditary diffuse gastric cancer). Il sequenziamento dei geni responsabili delle varie sindromi porta comunemente non solo all’individuazione di mutazioni chiaramente causative di malattia, ma anche all’individuazione di varianti di incerto significato patogenetico. L’effetto funzionale di tali varianti (e quindi il loro possibile impatto sul rischio di cancro), viene valutato attraverso approcci diversi che comprendono: analisi in silico; test funzionali in vitro; analisi dell’espressione genica; ricerca di isoforme anomale di splicing.

Poiché i geni di predisposizione conosciuti spiegano comunque solo una frazione delle famiglie con tumori ereditari del digerente, il nostro gruppo di ricerca partecipa ad uno studio collaborativo per ricercare nuovi geni-malattia mediante approccio NGS (“cancer-gene-panel” ed “exome- sequencing”).

La componente genetica può avere un ruolo importante non solo nelle forme sindromiche e familiari, ma anche nell'eziopatogenesi dei cancri considerati “sporadici”; ampi studi di associazione (GWAS) condotti su popolazioni diverse hanno infatti individuato varianti a bassa penetranza in grado di modulare il rischio di cancro colorettale. Uno degli obiettivi del nostro gruppo di ricerca è anche quello di stabilire se alcune di tali varianti possano aumentare il rischio di lesioni preneoplastiche e di cancro nella popolazione italiana.

 

Collaboratori: Tiziana Venesio (Istituto Oncologico-IRCCS, Candiolo-Torino), Costanza Alvisi (Fondazione IRCCS-Policlinico San Matteo, Pavia); Daniele Calistri e Chiara Molinari (Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori-IRCCS, Meldola-FC); Bernardo Bonanni (IEO-Istituto Europeo di Oncologia, Milano); Natalia Pellegata (Institute for Diabetes and Cancer IDC Helmholtz Center Munich, Germania)

2) Lesioni genetiche di natura somatica associate alla cancerogenesi gastrica e colorettale - Responsabile: Prof. Guglielmina Nadia Ranzani

Collaboratori: Raefa Abou Khouzam (dottoranda), Gianluca Tedaldi (dottorando), Monica Marabelli (borsista post-dottorato)

Accanto allo studio dei fattori genetici di predisposizione, il nostro gruppo di ricerca si occupa anche dell'analisi di lesioni somatiche coinvolte nel processo di cancerogenesi. In particolare, vengono analizzati: tumori del colon di tipo sporadico (con e senza metastasi epatiche associate) allo scopo di individuare marcatori prognostici utilizzabili nella pratica clinica; tumori di pazienti con MAP (sindrome ereditaria dovuta a mutazioni costitutive di MUTYH, gene del DNA-Base Excision Repair system) allo scopo di caratterizzare il processo di cancerogenesi associato a difetti del BER; tumori gastrici di tipo sporadico con particolare riferimento al gene CDH1 (E-caderina), allo scopo di chiarire il ruolo dei diversi trascritti nel processo di cancerogenesi.

Collaboratori: Tiziana Venesio (Istituto Oncologico-IRCCS, Candiolo-Torino), Costanza Alvisi (Fondazione IRCCS-Policlinico San Matteo, Pavia); Daniele Calistri e Chiara Molinari (Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori-IRCCS, Meldola-FC); Bernardo Bonanni (IEO-Istituto Europeo di Oncologia, Milano); Natalia Pellegata (Institute for Diabetes and Cancer IDC Helmholtz Center Munich, Germania)

3) Genetica del gusto - Responsabile: Prof. Guglielmina Nadia Ranzani

Questa linea di ricerca è svolta in collaborazione con il gruppo della Prof.ssa Ornella Semino, vedi punto 7) della tematica "Genomica di popolazioni umane ed animali"

Collaboratori: Raefa Abou Khouzam (dottoranda), Gianluca Tedaldi (dottorando), Monica Marabelli (borsista post-dottorato)

 La capacità di percepire i sapori è geneticamente determinata e la percezione dei sapori è il principale fattore a guidare la scelta dei cibi, causandone accettazione o rifiuto. D’altra parte, la scelta dei cibi è un fattore fondamentale in grado di modulare il rischio di patologie comuni, quali obesità, diabete, sindrome metabolica, ma anche di malattie cardiovascolari e cancro. Scopo del nostro lavoro è quello di correlare le varianti dei geni coinvolti nella percezione dei sapori e quindi nelle scelte alimentari con dieta e stato di salute, in particolare con i tumori dell’apparato digerente.

Collaboratori: Ornella Semino (DBB, Università di Pavia), Costanza Alvisi (Fondazione IRCCS-Policlinico San Matteo, Pavia)

4) Proteomica/metabolomica nello studio di malattie gravi di origine differente - Responsabile: Prof. Paolo Iadarola

Con l’avvento della proteomica, l’identificazione di proteine aventi la funzione di potenziali biomarcatori ha raggiunto importanti traguardi. La rilevazione e l’identificazione di proteine in differenti organi e/o tessuti con lo scopo di capire se queste rappresentino effettivamente uno strumento che aiuti a monitorarne eventuali alterazioni, e tutt’ora un’area di crescente interesse.

Nel contesto della proteomica clinica, consistente nell’applicazione di tecniche di proteomica su campioni biologici, l’interesse del laboratorio di ricerca diretto dal prof. Iadarola, è focalizzato sull’identificazione in fluidi biologici (sputo, esalati condensati, lavaggi bronco alveolari), cellule linfoblastoidi ed estratti cellulari di biomarcatori di malattie aventi origini differenti. In particolare vengono portate avanti le seguenti linee di ricerca:

  • Studio della proteomica/metabolomica di malattie polmonari (bronco pneumopatia ostruttiva cronica, deficienza di alfa1-antitripsina, sarcoidosi, sindrome da bronchiolite obliterante)
  • Analisi proteomica di cellule linfoblastoidi di pazienti affetti da una rara malattia neurodegenerativa (malattia di Nasu-Hakola)
  • Analisi proteomica di ghiandole salivari ed ovari della zecca Ixodes ricinus
6) Identificazione di marcatori diagnostici e studi preclinici terapeutici nella malattia celiachia - Responsabile: Prof. Sergio Comincini

Collaboratori: Federico Manai (dottorando)

La Malattia Celiaca (o Celiachia) è un’infiammazione cronica dell'intestino tenue, scatenata dall'ingestione di glutine in soggetti geneticamente predisposti. E’ caratterizzata da un quadro clinico variabilissimo, che va dalla diarrea profusa con marcato dimagrimento, a sintomi extra-intestinali, all’associazione con altre malattie autoimmuni. La Celiachia non trattata può portare a complicanze anche drammatiche, come il linfoma intestinale. La celiachia può essere identificata con assoluta sicurezza attraverso la ricerca sierologica e la biopsia della mucosa duodenale in corso di duodenoscopia. La dieta aglutinata è l’unica terapia attualmente disponibile e va eseguita con rigore per tutta la vita.

La tematica è strutturata in due fasi distinte: nella prima, si prevede di identificare marcatori molecolari isolati dal sangue di pazienti celiaci e di relativi controlli pediatrici che verranno raccolti presso la S.C. di Chirurgia Pediatrica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo. Tra i marcatori molecolari di maggiore interesse, saranno isolati e misurati quantitativamente i microRNA circolanti, i particolare quelli in grado di modulare positivamente/negativamente la funzionalità di processi degradativi della cellula, tra i quali quello autofagico.

Vengono inoltre impiegati modelli cellulari caratteristici per studi in celiachia, con i quali sviluppare protocolli terapeutici preclinici, basati sulla possibilità di modulare molecolarmente o farmacologicamente un processo degradativo proprio della cellula, l’autofagia, in grado di potenzialmente degradare il glutine, riducendo in particolare la tendenza a formare grossi aggregati molecolari.

Collaborazioni esterne: Prof. Mauro Bozzola, Dr. Cristina Meazza, Dr. Sara Pagani (Dipartimento materno-infantile, Fondazione IRCCS San Matteo Pavia); Prof. Gloria Pelizzo (Dipartimento di Scienze Clinico Chirurgiche, Fondazione IRCCS San Matteo Pavia)